Savaştaki ilk büyük çatışma Washington yakınında, Virginia’nın Bull Run çayı çevresinde (Birinci Manassas olarak da bilinmektedir) oldu ve zafere kısa zamanda ya da kolaylıkla erişileceği yönündeki beklentileri sildi süpürdü. Çatışma aynı zamanda, en azından doğu Amerika Birleşik Devletleri’nde, belirli bir biçim oluşturdu: hiçbir zaman kesin askeri üstünlüğe dönüşmeyen, kanlı Güney zaferleri. İlk yıllarda, Güney çok kez çatışmalardan başarıyla çıkıyor, fakat savaşı kazanamıyordu.
Birlik güçleri, Doğu’daki yenilgilerine karşın, savaş alanlarında başarılar kazanıyor ve denizde ve Batı’da yavaş yavaş stratejik üstünlük sağlıyordu. Savaş başladığında donanmanın büyük bir kesimi Birlik’in elindeydi; ancak, dağınık ve zayıftı. Donanma Bakanı Gideon Welles, hemen onu güçlendirmek için önlemler almaya başladı. Ardından Lincoln, Güney kıyılarında abluka ilan etti. Ablukanın etkisi başlangıçta pek önemsiz olmakla birlikte, 1863’e gelindiğinde, Avrupa’ya pamuk ihracatını ve Güney’in büyük gereksinim duyduğu cephane, giyecek ve tıbbi malzeme ithalatını hemen hemen tümüyle engellemişti.
Bu sırada, parlak bir donanma komutanı olan David Farragut iki önemli harekat yürüttü. Birincisinde, bir Birlik filosunu Mississippi Nehri’nin denize döküldüğü yere götürdü ve Louisiana’nın New Orleans kentini – Güney’deki en büyük kent -teslim olmaya zorladı. İkincisinde de, Alabama’daki Mobile Körfezi’nin tahkim edilmiş girişinden geçip bir Konfederasyon zırhlısını teslim aldı ve limanı kapattı.
Birlik güçleri, Mississippi Vadisi’nde hemen hemen hiç kesintisiz bir dizi zafer kazandılar. Tennessee’deki uzun bir Konfederasyon hattını yarıp eyaletin hemen hemen tüm batı kesiminin işgaline yol açarak işe başladılar. Mississippi Nehri’ndeki önemli Memphis limanı ele geçirilince, Birlik güçleri Konfederasyon’un içinde 320 kilometre kadar ilerlediler. İnatçı General Ulysses S.Grant komutasındaki Birlik güçleri, Tennessee Nehri’nin sarp kayalık kıyılarındaki Siloh’ta, ani bir Konfederasyon karşı saldırısına karşı koyup onları püskürtmek için destek güçleri gelinceye kadar bulundukları yeri sebatla korudular. Siloh’ta her iki tarafın da 10.000’den fazla ölüsü ve yaralısı oldu. Bu Amerikalıların o güne kadar görmedikleri bir zayiat oranıydı. Ancak kıyım yeni yeni başlıyordu.
Buna karşılık, Birlik güçleri Virginia’da birbirini izleyen yenilgilere uğradılar. Birlik güçleri, Konfederasyon’un başkenti Richmond’u ele geçirmek için bir dizi kanlı saldırıda bulundularsa da her seferinde püskürtüldüler. Konfederasyon güçlerinin iki büyük avantajı vardı: Washington ile Richmond arasındaki yolları sık sık kesen akarsuların sağladığı güçlü savunma konumu ve ilk yıllardaki Birlik komutanlarınınkileri fersah fersah aşan yeteneklere sahip iki general, yani Robert E.Lee ve Thomas J. (“Stonewall” – “Taş Duvar”) Jackson. 1862 yılında, Birlik komutanı George McClellan, Richmond’u ele geçirmek için yavaş ve aşırı ihtiyatlı bir saldırı başlattı; fakat, 25 Haziran – 1 Temmuz arasında yer alan Yedi Gün Çatışması sırasında Birlik güçleri sürekli olarak püskürtüldü ve her iki taraf da korkunç zayiat verdi.
İkinci Bull Run (ya da İkinci Manassas) Çatışması’nda Konfederasyon güçlerinin yeni bir zafer kazanmasından sonra Lee, Potomac Nehri’ni aştı ve Maryland’ı işgal etti. McClellan, Lee’nin ordusunu ikiye böldüğünü ve elindeki asker sayısının kendi emrindekilerin çok altında olduğunu öğrenmesine karşın, yine çekingen davrandı. 17 Eylül 1862’de Birlik ve Konfederasyon Orduları, Maryland’ın Sharpsburg kenti yakınındaki Antietam Çayı kıyısında bir kez daha karşılaştılar ve savaştaki en kanlı gün yaşandı: taraflar 4.000’i aşan ölü ve 18.000 yaralı verdiler. McClellan, sayı üstünlüğüne karşın, Lee’nin hatlarını kırmayı ya da saldırıyı sürdürmeyi başaramadı ve böylece Lee, ordusunu dağılmadan Potomac’ın gerisine çekebildi.
Antietam çatışması askeri açıdan sonuçsuz kalmakla birlikte etkileri çok büyük oldu. Konfederasyon’u tanımaya hazırlanan Büyük Britanya ile Fransa kararını erteledi ve Güney, büyük gereksinim duyduğu halde, hiçbir zaman Avrupa’nın diplomatik tanımasını sağlayamadı ve ekonomik yardım elde edemedi.
Antietam ayrıca, Lincoln’a, ilk Kölelerin Azad Edilmesi Bildirisi’ni yayınlamak için aradığı fırsatı da yarattı. Bildiride, Birlik’e karşı isyan eden eyaletlerdeki tüm kölelerin 1 Ocak 1863’ten başlayarak özgür oldukları açıklanıyordu. Uygulamada Bildiri’nin ilk etkileri pek az oldu; çünkü, sadece Konfederasyon eyaletlerindeki kölelere özgürlük sağlıyor, sınır eyaletlerindeki köleliğe dokumuyordu. Siyasal açıdan ise, köleliğin kaldırılmasının da Birlik’in güvence altına alınmasının yanı sıra, bundan böyle, savaşın açıklanmış bir amacı olduğu anlamına geliyordu.
1 Ocak 1863’te yayınlanan son Kölelerin Azad Edilmesi Bildirisi ile, siyahların da Birlik Ordusu’nda silah altına alınmalarına yetki veriliyordu. Frederick Douglass gibi kölelik karşıtı hareket önderleri, silahlı çatışma başladığından beri, bunun yapılmasını istiyorlardı. Gerçekte, Birlik güçleri kaçak kölelere “savaş ganimeti” adı altında zaten barınak sağlıyordu; ancak, Kölelerin Azad Edilmesi Bildirisi üzerine, Birlik Ordusu siyahları silah altına alıp eğitti ve oluşturulan siyah asker alayları Virginia’dan Mississippi’ye kadar pek çok çatışmada başarıyla hizmet verdi. Yaklaşık 178.000 Afrika kökenli Amerikalı Amerika Birleşik Devletleri Siyah Birlikleri’nde ve 29.500 siyah da Birlik Donanması’nda görev yaptı.
Kölelerin Azad Edilmesi Bildirisi’nin sağladığı siyasal kazanımlara karşılık, Kuzey’in Doğu cephesindeki askeri geleceği hala pek parlak görünmüyordu. Lee’nin Kuzey Virginia Ordusu, Birlik Potomac Ordusu’nu, önce Aralık 1862’de Virginia’nın Fredericksburg kentinde ve sonra da Mayıs 1863’te Chancellorsville’de perişan etti. Buna karşın, Lee’nin en parlak askeri zaferlerinden biri ile sonuçlanan Chancellorsville çatışması, aynı zamanda, ona çok pahalıya mal oldu; çünkü, en değerli yardımcısı General Stonewall Jackson, kendi adamları tarafından yanlışlıkla vurulup öldürülmüştü.