Yukarıda belirtilen nedenlerle, ilk gelen Avrupalıların karşısına çıkan Amerika, boş bir doğa parçası olmaktan çok uzaktı. Bugünkü tahminlere göre, o günlerde Batı Yarıküresi’nde de Batı Avrupa’daki kadar, yani 40 milyon, insan yaşıyordu.
Günümüzde Amerika Birleşik Devletleri’nin bulunduğu bölgede, ilk Avrupa kolonilerinin kurulmaya başladığı sıralarda 2 – 18 milyon Kızılderili yaşadığı sanılmakta ve tarihçiler genellikle birinci sayının doğru olduğunu düşünmektedirler.
Hemen hemen ilk temaslara başlandığı günlerden itibaren, Avrupa kaynaklı hastalıkların Kızılderililer üzerinde öldürücü bir etki yaptığı ise kesindir. 1600’lerde Kızılderili nüfusunun hızla azalmasına, özellikle toplumları tümüyle yok etmiş bulunan çiçek hastalığının, Avrupalı yerleşimcilerle yapılan sayısız savaşlar ve çatışmalardan daha çok, doğrudan doğruya neden olduğu düşünülmektedir.
Tahmin edilebileceği gibi, ülkenin genişliği ve uyum gösterilmesi gerekli yerleşim çevrelerinin çeşitliliği yüzünden, Kızılderili gelenekleri ve kültürü o tarihlerde olağanüstü bir değişkenlik gösteriyordu. Yine de belirli genellemeler yapılabilir.
Özellikle Orta Batı’nın ormanlık doğu kesimlerindeki kabilelerin çoğunluğu, besin maddesi sağlamak için avcılığa, toplayıcılığa ve mısır ve diğer ürünleri yetiştirmeye yönelik çabalarını birleştirdi. Çok kez, kadınlar çiftçilik ve besin maddesi dağıtımından sorumlu oluyor, erkekler de avlanıyor ve savaşa katılıyordu.
Kuzey Amerika’daki Kızılderili toplumu her bakımdan sıkı sıkıya toprağa bağlıydı. Toprağa ve doğa koşullarına bağlılık, dinsel inançların ayrılmaz bir parçasıydı. Kızılderililerin yaşamı temelde klan ve birlikte yaşama temeline dayanmaktaydı ve çocuklara o günlerde Avrupa’da alışılageldiğinden daha çok özgürlük ve hoşgörü tanınıyordu.
Bazı Kuzey Amerika kabileleri, belirli metinleri muhafaza etmek için bir tür hiyeroglif geliştirdilerse de, Kızılderili kültürü temelde sözlüydü ve masalların ve rüyaların anlatılmasına büyük bir değer veriliyordu.
Çeşitli grublar arasında büyük ölçüde ticaret yapıldığı açıktır ve komşu kabilelerin yaygın bir biçimde hem dostça hem de düşmanca resmi ilişkiler yürüttüklerini gösteren sağlam kanıtlar vardır.