İspanya ile yapılan savaş, Amerika’nın, Panama kıstağını geçerek iki büyük okyanusu birleştirecek bir kanal yapılmasına yönelik ilgisini yeniden canlandırdı. Dünya ticaretinde ağırlığı bulunan ülkeler, böyle bir kanalın deniz ticareti açısından çok yararlı olacağının uzun süredir farkındaydılar: gerçekten de, Fransa, XIX. yüzyılın sonlarında böyle bir kanalı kazmaya başlamış; ancak, güçlükler yüzünden çalışmaları durdurmuştu. Artık hem Antil Denizi’nde hem de Büyük Okyanus’ta büyük bir güç konumuna erişmiş olan Amerika Birleşik Devletleri, gerektiğinde savaş gemilerini bir okyanustan diğerine aktaracak bir kanalın askeri açıdan gerekli olduğunu anlıyordu.
XIX. yüzyılın sonlarında, günümüzde Panama olan bölge Kolombiya’nın bir iliydi. Kolombiya meclisi 1903’te, Amerika Birleşik Devletleri’ne bir kanal açma ve işletme hakkı tanıyan antlaşmayı onaylamayı reddedince, bir grub sabırsız Panamalı, A.B.D. Deniz Piyadeleri’nin de desteğiyle, bir ayaklanma başlattı ve Panama’nın Kolombiya’dan bağımsız olduğunu ilan etti. Yeni devlet, Başkan Theodore Roosevelt tarafından hemen tanındı. Aynı yıl Kasım ayında imzalanan bir anlaşma uyarınca Panama, Atlas Okyanusu ile Büyük Okyanus arasında 16 kilometre genişliğinde bir arazi şeridini, 10 milyon dolar peşinat ve yılda 250.000 dolar kira karşılığında sonsuza kadar kiraladı. Daha sonra Kolombiya’ya kısmi tazminat olarak 25 milyon dolar ödendi. (75 yıl sonra iki ülke arasında yapılan bir antlaşma uyarınca, Kanal 1 Ocak 2000’de yeniden Panama’ya devredildi.) [Çevirmenin notu: Bu cümledeki güncelleştirme tarafımdan yapılmıştır.]
Kanal’ın 1914 yılında tamamlanması, Albay George W.Goethals’ın yönetiminde elde edilen büyük bir mühendislik zaferi oldu; tropikal bir ormanda sıtma ve sarı hummanın üstesinden gelinmesi de olağanüstü bir koruyucu hekimlik başarısı oluşturdu.
Amerika Birleşik Devletleri, Latin Amerika’nın diğer bölgelerinde, düzensiz bir dizi müdahale gerçekleştirdi. Sözgelimi 1900-1920 arasında Amerika Birleşik Devletleri altı Batı Yarıküresi ülkesine müdahale etti, Haiti ve Dominik Cumhuriyeti’nde protektoralar kurdu, ve Nikaragua’da da zaman zaman A.B.D. Deniz Piyadeleri bulundurdu. Amerika Birleşik Devletleri 1867’de Fransa’ya baskı yaparak, Meksika’da İmparator Maximillian’ı destekleyen askeri birliklerini geri çekmesini sağladı. Bundan yarım yüzyıl sonra ise, Meksika devrimini etkilemek için şanssız bir askeri girişimde bulunan Amerika Birleşik Devletleri, asi kanun kaçağı Francisco “Pancho” Villa’yı yakalamak için ülkenin kuzey kesimine 11.000 asker gönderdiyse de bunda başarılı olamadı.
Amerika Birleşik Devletleri aynı yıllarda, Amerikalar’da (Kuzey ve Güney Amerika kıtaları) yaşayan uluslar arasında kurumlaşmış bir işbirliği temelinin atılmasında da önemli rol oynadı. Dışişleri Bakanı James G.Blaine 1889’da, Batı Yarıküresi’ndeki 21 bağımsız ülkenin, anlaşmazlıkları barışçı yoldan çözümlemek ve ekonomik bağları güçlendirmek amacıyla kurulacak bir örgüte katılmalarını önerdi. 1890’da yapılan birinci Pan-Amerikan konferansı sırasında, ilk yıllarda Pan-Amerikan Birliği ve günümüzde ise Amerikan Devletleri Örgütü (Organization of American States – OAS) olarak bilinen bir daimi kuruluş oluşturuldu.
Buna ek olarak, daha sonra iş başına gelen Herbert Hoover ve Franklin D.Roosevelt hükümetleri, A.B.D.’nin Latin Amerika’ya müdahale hakkını reddeti. Özellikle Roosevelt’in 1930’larda uyguladığı İyi Komşuluk Siyaseti, Amerika Birleşik Devletleri’yle Latin Amerika arasındaki gerilimi ortadan kaldırmamakla birlikte, A.B.D.’nin daha önceki müdahalelerinin ve tek yanlı hareketlerinin yarattığı düşmanlık duygularının azalmasına yardımcı oldu.